图表内容
5:戈利昔替尼筛选化合物9作用机理
Val889
Leu881
Asp1021
Asp1003
Phe958
Leu959
来源：Discovery of(2R)-N-[3-[2-[3-Methoxy-1-methyl-pyrazol-.4-yl)amino]pyrimidin-4-y训-1H
戈利昔替尼筛选化合物9作用机理
研究报告节选:
戈利昔替尼通过多种作用表现出高 JAK1 选择性。研究人员从前期筛选中得到苗头化合物3，后期优化中发现选择性较高的化合物 9，该化合物吲哚 7 位连接哌嗪基团，额外的极性相互作用、p 环稳定性和溶剂尾部基团的选择性共同促进化合物 9 对 JAK1 选择性。基于化合物 9 的发现，后续研究人员又合成多种类似物，经过不断多维度优化，寻求在活性与选择性之间的最佳平衡，最终得到化合物 21（戈利昔替尼），在 5mM ATP 浓度下，戈利昔替尼选择性（JAK2 IC50 与 JAK1 IC50 之比）大于 214，显著高于其他化合物，且戈利昔替尼具有良好的药代动力学性质，与 EGFR 抑制剂奥希替尼联用后能够显著增强抗肿瘤效果。最后更新: 2023-05-21
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